Lun. May 20th, 2024

Hace más de cuarenta años, se descubrió que el cáncer surge por la acumulación de mutaciones genéticas permanentes dentro de células normales. Estos cambios hacen que las células proliferen sin control o que sobrevivan de forma egoísta cuando su presencia es nociva para el organismo al que deberían servir. Durante décadas, esa idea ha hecho que una parte importante de la lucha contra el cáncer consista en buscar los genes alterados que causan tumores con más frecuencia; para diagnosticar con precisión el tipo de cáncer de cada paciente o diseñar fármacos que bloqueen la actividad de esos genes dañinos.

Desde hace tiempo, se sabe también que, junto al papel de los genes, en el desarrollo de los seres vivos son relevantes una serie de etiquetas químicas o proteínas que se añaden al ADN heredado. Estas modificaciones, que se llaman epigenéticas porque se añaden como unas glosas sobre el genoma, hacen que un mismo libro de instrucciones se lea de formas distintas y produzca resultados diferentes. Entre las abejas, por ejemplo, la alimentación de las larvas tiene efectos epigenéticos con consecuencias dramáticas. Dependiendo de su dieta, individuos con el mismo genoma pueden convertirse en una reina que vive tres años y se puede reproducir o una obrera estéril que muere a las pocas semanas.

Los cambios epigenéticos, que pueden reprogramar la actividad de genes normales, ya estaban relacionados con la aparición de algunos tipos de cáncer y hay fármacos epigenéticos que se emplean para combatir tumores, principalmente de la sangre. Pero no se sabía si estos mecanismos pueden provocar la aparición del cáncer por sí solos. Ahora, un equipo del Instituto de Genética Humana del CNRS y la Universidad de Montpellier publica un artículo en la revista Nature que cuestiona la idea de que los tumores solo surgen a causa de mutaciones permanentes.

Los científicos, liderados por Giacomo Cavalli y Anne-Marie Martinez, utilizaron moscas de la fruta (Drosophila melanogaster) para ver si una modificación temporal de la expresión de sus genes que no produjese cambios permanentes en la secuencia de ADN podía causar un tumor. Para comprobarlo, provocaron una breve avería en el grupo de proteínas Polycomb, un sistema de regulación epigenética que compartimos con las moscas. Este sistema es fundamental en el correcto desarrollo embrionario o en decidir que una célula se convierta en una de músculo o del ojo. En humanos, las mutaciones en genes del Polycomb se asocian con varios tipos de cáncer y, en el experimento, su manipulación desencadenó un tumor en el ojo de las moscas. Cuando los científicos repararon el sistema averiado, los efectos del cambio epigenético perduraron en la división celular de la mosca y el cáncer continuó su progresión desbocada.

Aunque el estudio es de biología básica y con un insecto como modelo, es un primer paso que puede cambiar en parte la forma de entender la aparición del cáncer. Según la teoría actual, se inicia por una acumulación de mutaciones de ADN que en gran parte son aleatorios, y “surgiría esencialmente debido a la mala suerte”, explica Cavalli. En la última década, sin embargo, se ha observado que muchos componentes epigenéticos están perturbados en muchos tipos de cáncer y que en algunos no se encuentran mutaciones conductoras o hay muy pocas. Además, apunta Cavalli, “para los cánceres que muestran mutaciones conductoras, las metástasis tienden a tener pocas o ninguna mutación adicional en comparación con el tumor primario, mientras que tienen cambios epigenéticos consistentes [en muchas partes del genoma]”. El estudio que hoy publican en Nature prueba además que el cáncer puede aparecer por una simple perturbación epigenética, sin mutaciones de ADN.

Este mecanismo podría ofrecer una explicación al incremento de tumores en edades tempranas, un fenómeno preocupante que no tiene explicación. Para Cavalli, “es poco probable que este incremento dependa de un aumento de la mutagenicidad y, por lo tanto, quizá la dieta y la exposición a contaminantes de baja mutagenicidad, como el bisfenol A o el arsénico, podrían estar relacionados con ese aumento”.

De izquierda a derecha, Anne-Marie Martinez, Lauriane Fritsch, Bernd Schüttengruber y Giacomo Cavalli, autores del estudio

Manel Esteller, catedrático de genética de la Universidad de Barcelona, valora el trabajo, pero advierte de sus limitaciones. “Es un modelo de mosca y la mosca normalmente no tiene tumores”, señala. “Hay gente que en mosca no habla de tumores, sino de una proliferación de células, algo así como un mioma”, ejemplifica. “Y a la mosca le faltan muchos mecanismos epigenéticos que tienen los humanos, como la metilación del ADN”, añade. “Es un trabajo interesante, pero su aplicabilidad en el contexto de tumores humanos es incierto”, concluye.

Reeducar a las células

Esteller, no obstante, destaca la relevancia de los cambios epigenéticos en la aparición del cáncer. “Sabemos que hay tumores humanos que no tienen alteraciones genéticas y aun así se desarrollan. Esto sucede sobre todo en tumores infantiles y en tumores cerebrales, que son casi puramente epigenéticos y en algunos de ellos no se han encontrado mutaciones”, continúa. Ahora, ya hay tratamientos epigenéticos del cáncer en leucemia, linfoma o sarcoma, pero en los tumores sólidos, como el de pulmón, hay un mayor daño genético y resulta más complicado aplicar este tipo de soluciones.

Cavalli cree que el descubrimiento de estos mecanismos que desencadenan el tumor sin cambios en el ADN hace posible pensar en nuevos tratamientos para estas enfermedades que serían como una especie de reeducación. En estas etapas iniciales de la aparición del tumor no hay mutaciones y, aunque un cambio epigenético les haya empujado al descontrol, las células mantienen la información necesaria para diferenciarse normalmente. La desactivación del sistema Polycomb produce cambios genéticos nocivos para la diferenciación células que se pueden revertir.

“En el caso de los humanos, las terapias suelen tener como objetivo matar las células tumorales, pero ¿sería posible, al menos para todos aquellos cánceres que tienen pocas o ninguna mutación, enseñar a las células a diferenciarse correctamente y detener la proliferación excesiva, en lugar de tratar de matarlas?”, se pregunta Cavalli. Esto evitaría las consecuencias negativas de las terapias actuales que, al eliminar muchas células tumorales, ejercen una presión selectiva sobre aquellas capaces de resistir a los tratamientos que, al cabo de un tiempo, producen recaídas con una versión más virulenta del tumor y más difícil de tratar.

Aún quedan pasos para comprobar si este cambio de paradigma en la comprensión del inicio del cáncer puede aplicarse en humanos. En primer lugar, el equipo del CNRS empleará modelos de laboratorio que imitan órganos, como los organoides, o gastruloides, que replican las primeras etapas del desarrollo embrionario. Si logran comprobar que breves cambios de las señales epigenéticas pueden causar una perturbación duradera en la diferenciación celular como la que se asocia al cáncer, seguirán avanzando y desarrollarán este tipo de experimentos en ratones. Al final, llegarían los humanos.

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